Genetik og virkning

Dette afsnit er ikke med i Referenceprogrammet, men kan måske bidrage til en bedre forståelse af, hvordan medicinen virker.

Medicinens virkning afhænger i høj grad af dens halveringstid. Nedbrydes medicinen hurtigt, skal der en ny dosis til efter kort tid. Nedbrydes den langsomt (dvs. har en lang halveringstid) forbliver medicinen længere i kroppen. Det kan give god virkning, men også flere bivirkninger. Medicindoser fastlægges derfor af medicinalfirmaerne, så de fleste patienter får færrest mulige bivirkninger og samtidig en god effekt.

De traditionelle migrænemidler (smertestillende medicin, triptaner, de forebyggende midler bortset fra Botox og de nye CGRP antibodies) nedbrydes i kroppen af enzymer. For hvert enzym er der et eller flere gener, som afgør, hvor aktivt enzymer er i kroppen. Som hovedregel er der 4 grupper for hvert enzym:

  • Ultra rapid metabolizers som nedbryder medicinen meget hurtigt, og får kun lille effekt af medicinen.
  • Extensive metabolizers, som oftest er den største gruppe, og den gruppe som medicinalindustrien tilpasser doserne efter.
  • Intermediate metabolizers som er langsommere mht. at nedbryde medicinen end Extensive metabolizers, og får god virkning med også en del bivirkninger.
  • Slow metabolizers som nedbryder medicinen væsentligt langsommere end de andre tre grupper.
  • Figuren nedenfor viser fordelingen af de 4 grupper for nedbrydningen af Almotriptan og Frovatriptan.

Grafen viser fordelingen af genotyper for enzymet CYP2D6 i den hvide befolkning i USA. Næsten 90% af denne befolkning nedbryder medicinen nogenlunde som forventet.

Er man en af de ca. 2% af befolkningen, som er ultra rapid metabolizer af enzymet CYP 2D6 (et enzym, som nedbryder ca. 25% af de mediciner vi tilbydes) betyder det, at man ikke får den fulde effekt af f.eks. Almotriptan, Frovatriptan, Propranolol, Metoprolol og Timolol. Medicinen nedbrydes hurtigere end forventet (se tabel Y). Er man derimod en af de ca. 10% af befolkningen, som er en slow metabolizer, arbejder enzymet CYP2D6 langsomt. Så, forbliver disse mediciner længere i kroppen end forventet, og der kan komme ubehagelige bivirkninger. Begge disse triptaner nedbrydes samtidig af andre enzymer (der er et eller flere andre enzymer ud for triptanen i tabel Y), så den langsomme effekt kan i nogen grad modvirkes af de andre enzymer. Men Metoprolol nedbrydes alene af CYP2D6 (se tabel Z). Det kan give væsentlige bivirkninger for en slow metabolizer.

TABEL X. HALVERINGSTID (DEN TID DET TAGER FOR MEDICINMÆNGDEN AT BLIVE HALVERET I KROPPEN) OG % AF BRUGERNE SOM FÅR VÆSENTLIG BEDRING ELLER TILBAGEFALD
  TriptanAktivt stof, mængdeHandelsnavn (nogle triptaner markeds-fø-res som parallel-import under flere navne)Halveringstid i kroppen timer% af forsøgspersoner, som føler en væsentlig bedring inden 2 eller 4 timer% tilbagefald indenfor 24 timer
Rizatriptan10 mgMaxalt26550
Sumatriptan100 mgImigran/Su-matriptan/-Oriptan2-2,55733
Zolmitriptan2,5 mgZomig2,5-36631
Almotriptan12,5 mgAlmogran3,56025
Naratriptan2,5 mgNaragran/-Naramig66423
Eletriptan40 mgRelpax/-Relert56424
Frovatriptan*2,5 mgTigreat256317
TABEL Y. HVER TRIPTAN NEDBRYDES I KROPPEN AF ET ELLER FLERE ENZYMER. TAGER MAN TO TRIPTANER, SOM NEDBRYDES AF SAMME ENZYM ER DER RISIKO FOR OVERMEDICINERING.
TriptanEnzymer der nedbryder triptanen*   Doser i handlen, tabletter
AlmotriptanCYP3A4*
MAO
CYP2D6
12,5 mg
EletriptanCYP3A440 mg
FrovatriptanCYP1A2
CYP2D6
2,5 mg
NaratriptanUdskilles via nyrerne2,5 mg
RizatriptanMAO-A
CYP1A2
5 og 10 mg
SumatriptanMAO-A50 og 100 mg
ZolmitriptanCYP1A2
MAO-A
CYP3A4
2,5 mg

Oversigten er samlet fra flere kilder.

*Det vigtigste (mest effektive) enzym står først

Sammenskrevet fra flere kilder

TABEL Z. OVERSIGT OVER HVORDAN NEDBRYDNINGEN I KROPPEN SKER FOR DE OFTEST BENYTTEDE FOREBYGGENDE MEDICINER MOD MIGRÆNE
Forebyggende medicinLeverenzymer, som nedbryder medicinenKommentarer
Betablokkere 
PropranololCYP2D6, CYP1A2 
MetoprololCYP2D6 
BisoprololCYP3A4 
TimololCYP2D6, CYP2C19 
AtenololCYP11B2(?), udskilles via nyrerne
Angiotensin II-receptorantagonist 
CandesartanCYP2C9 (i lille omfang) 
Epilepsi-medicin 
TopiramatHæmmer CYP2C1970 – 80% udskilles via nyrerne
ValproatHæmmer CYP2C19 og en del andre leverenzymer 
Ca-kanal blokker 
FlunarizinHæmmer CYP2J2 
Botox Nedbrydes ikke, men udskilles, når nervernes receptorer fornys. Receptorernes gennemsnitlige levetid er omkring 3 måneder.
CGRP antibodiesNedbrydes ikke af leverenzymer 
   

Eletriptan nedbrydes udelukkende af enzymet CYP3A4. Dette enzym har kun to varianter. En variant (ca. 95% af den hvide befolkning) som nedbryder medicinerne som forventet, og en anden variant, som kaldes for CYP3A4*22. Ca. 5% af den hvide befolkning har denne variant og er udprægede slow metabolizers. Tilhører man denne gruppe, vil Eletriptan give væsentlige bivirkninger. Ligesom man vil have alvorlige problemer med op imod 2000 andre mediciner, som bruges i den normale behandling af vores sygdomme.

Halveringstiden, som oplyses på indlægssedlen, og som er grundlaget for lægernes regler om, hvor længe der bør gå inden vi tager den næste dosis af f.eks. en triptan, er beregnet ud fra de ekstensive metabolisere – dvs. flertallet af befolkningen.

Er der mistanke om, at en patient er ultra rapid eller slow metabolizer af et eller flere enzymer, som nedbryder den tilbudte triptan, burde lægerne tilpasse både valg af medicin og dosis, som vi tilbydes.

Desværre er det ikke en analyse, som hospitalerne tilbyder (endnu?). Men enkelte private laboratorier udfører analyser, som dækker området mod betaling.

  • Ca. 5% af befolkningen i Danmark er slow metabolizers af CYP3A4 – dvs. de får stærke bivirkninger af Eletriptan og Bisoprolol (kan bruges som forebyggende mod migræne).
  • Ca. 10% af befolkningen i Danmark er slow metabolizers af CYP2D6 og får væsentlige bivirkninger af  Propranolol, Metoprolol og Timolol (forebyggende mod migræne).
Nye indlæg omtales på Twitter