Genetik – grundlæggende begreber

Vi er alle sammen lidt forskellige. Forskellige øjenfarver, hårfarve, ansigt osv. Nogle af os er disponerede til at få migræneanfald, andre slipper helt.

Vores fysiologi, f.eks. hvor effektiv vores fordøjelse er, er også forskellig. De fysiologiske forskelle bestemmes i høj grad af, hvor aktive de mange enzymer i vores krop er.

Enzymernes aktivitet bestemmes af vores DNA – dvs. vores gener.

DNA

Fra https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/97/DNA_Double_Helix.png DNA-strengen ligner en snoet trappe med trin dannet af såkaldte basepar.

Mennesker har 23 par kromosomer. Det ene sæt får vi fra vores far, det andet fra vores mor. Hvert af de 22 par består af to ens (eller næsten ens) kromosomer. Par nr. 23 er vores kønskromosomer. Mænd har et X-kromosom og et Y-kromosom. Kvinder har 2 X-kromosomer.

Et kromosom består af en dobbelthelix (først beskrevet af  Watson & Crick i 1953). Man kan også tænke på dobbelthelixen som en vindeltrappe med en bærende vange i hver side, og en masse trappetrin. Mennesket har omkring 3 milliarder ‘trappetrin’ i kromosomerne.

Trappetrinnene er 4 forskellige nukleobaser (ofte bare omtalt som baser), som to og to passer sammen. På figuren er de 4 baser markeret med hver sin farve. Lyserød passer sammen med okkerfarvet, og blå passer sammen med gul. 

Rækkefølgen af de farvede trappetrin er det, der afgør, hvordan vi ser ud, og hvordan vores krop fungerer. Tre trappetrin i rækkefølge er den kode, som afgør, om vi f.eks. får den ønskede virkning af en medicin. De tre trappetrin i en fungerende kode kaldes ofte en triplet eller en codon.

Det er ikke alle trappetrin som ‘styrer’ funktioner i vores krop. Mellem de læsbare koder er der områder på DNA’et, som fungerer som ‘mellemrum’ i teksten. I menneskets største kromosom er der  ca. 220 millioner basepar. 

Når vi udsættes for påvirkninger som ultraviolet lys eller fra stoffer, som vi kender som mutagene, kommer der skader på nogle af trappetrinnene i kromosomerne. Cellerne kan i nogen grad reparere skaderne, men med alderen kommer der flere og flere skader, som ikke bliver repareret.

SNP

Heldigvis har vi flere kopier af de fleste tripletter, og en anden kopi kan ofte overtage arbejdet, hvis der er sket en skade.

Men nogle ændringer af et enkelt trappetrin kan have alvorlige følger. Sickle cell anemia er udbredt i dele af Afrika, hvor der er malaria. Hvis begge forældre har mutationen, får 25% af børnene sygdommen. Er der kun et kromosom, som har ændringen, er man mere resistent overfor malaria.

Modificeret fra https://upload.wikimedia.org/wikipedia/hu/thumb/8/8f/Sarl%C3%B3sejtesMut%C3%A1ci%C3%B3.svg/693px-Sarl%C3%B3sejtesMut%C3%A1ci%C3%B3.svg.png

Andre mutationer har knapt så dramatiske følger, og mange af dem bemærkes slet ikke.

Poor, intermediate, extensive og ultra rapid metabolizers

Lad os se på kodein som eksempel. Kodein nedbrydes af enzymet CYP2D6 til morfin, som er det smertedæmpende stof. Er man ultra rapid metabolizer, bliver mængden af morfin hurtigt stor, og det giver bivirkninger, Er man en poor metabolizer, tager det lang tid at danne en smule morfin, og medicinen virker ikke. Er man normal eller intermediate får man nogenlunde den forventede virkning.

Morfin nedbrydes derefter af enzymet UGT2B7 og udskilles derefter. Virkningen af kodein afhænger derfor både af aktiviteten af enzymet CYP2D6 og af enzymet UGT2B7.

Ser vi på andre typer medicin og mange fødevarer, er nedbrydningen mere kompliceret, men flere enzymer involveret, inden slutproduktet kan udskilles via nyrerne eller leveren.

Activitets
gruppe
Enzym-
aktivitet
GenotypeEksempler på generHusk!
Ultrarapid
metabolizer
(1–2% af alle)
> 2.0Meget hurtig
omsætning
giver risiko for
forgiftning
Mere end 2
normale alleler
Undgå kodein
Normal
metabolizer
(77–92% af alle)
1.0-2.0*Normal
enzym
aktivitet.

Normal morfin dannelse.
En eller to
normalt
fungerende
alleler.
Brug de normale anbefalinger
for dosering.
Intermediate
metabolizer
(2–11% af alle)
0.5*Nedsat morfin dannelse.En allel med
nedsat
funktion og en allel uden
funktion.
Prøv med den
normale dosis. Hvis det ikke
virker, så skift
medicin.
Poor
metabolizer
(5–10% af alle).
0Lille eller ingen enzymaktivitet. Stærkt nedsat morfin-dan-
nelse og deraf
følgende
mangel på
smerte-
stillende
virkning.
To ikke-fungerende alleler.Undgå brug af
kodein – det virker ikke.

Tabellen er modificeret fra L. Dean 2017. Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype. In Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, et al., editors. Medical Genetics Summaries

Triptaner og de enzymer, der nedbryder dem enzymes

Vi har (i 2019) 7 forskellige triptaner (i alfabetisk rækkefølge): Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan og Zolmitriptan. De er lidt forskellige kemisk, og nedbrydes af hver sit enzym. Man kan derfor ikke antage, at hvis den ene triptan virker, så vil en af de andre også mildne migrænen. Det kommer helt an på, hvordan vi er udstyret med de tilhørende enzymer; er vi poor, intermediate, extensive eller ultra rapid metabolizers.

TriptanEnzymer der nedbryder triptanen*   Doser i handlen, tabletter
AlmotriptanCYP3A4***
CYP2D6
12,5 mg
Eletriptan**CYP3A440 mg
FrovatriptanCYP1A22,5 mg
NaratriptanUdskilles via nyrerne
MAO-A
2,5 mg
RizatriptanMAO-A5 og 10 mg
Sumatriptan**MAO-A50 og 100 mg
ZolmitriptanCYP1A2
MAO-A
2,5 mg

*Det vigtigste (mest effektive) enzym står først

** Eletriptan og Sumatriptan gennemtrænger kun i nogen grad BBB (blod-brain barriere, dvs. de to triptaner findes fortrinsvis i blodet og kun i mindre grad i væsken omkring hjernens neuroner). De to triptaner gives derfor i større doser end de øvrige triptaner.

*** Enzymer, hvis navn begynder med CYP, er lever-enzymer (dvs. er aktive i leveren). Tal og bogstaver, som står efter CYP, viser hvilket enzym det er indenfor gruppen af leverenzymer.

S. C. Armstrong og K. L. Cozza, 2002. Med-Psych Drug-Drug Interactions Update, Triptans. Psychosomatics 43, 502 – 4.

Forebyggende migrænemediciner og (nogle af de) enzymer, der nedbryder dem

Forebyggende
middel
Nedbrydes af
PropranololCYP2D6 (og i mindre grad af CYP1A2 og CYP2C19)
MetoprololCYP2D6
CandesartanCYP11B2
AmitriptylinCYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4
(og i nogen grad af CYP2D6)
Topiramat70% udskilles i urinen
BotoxBotox blokerer nerve-ender. Disse nedbrydes efterhånden
og erstattes af nye. Det er en proces, som er
uafhængig af Botox-behandlingen.

Hvis det samme enzym nedbryder en anfaldsmedicin (f.eks. en triptan) og et forebyggende middel, kan der opstå en mangel på dette enzym, så nedbrydningen af begge mediciner går langsommere.

Opsummering

Vores gener er bestemmende for, om vi er disponerede for migræne, og for hvor godt medicinen virker på os.

Generne koder for hvilke og hvor meget vi har af tusindvis af proteiner og enzymer i kroppen. Det kan vi ikke ændre på. Men vi kan vælge at undgå migrænetriggerne, hvis vi kender dem, og vi kan fravælge medicin, som giver mange bivirkninger, eller som ikke giver den forventede virkning.

Desværre er der blandt de danske migrænelæger ikke stor interesse for at udnytte den viden, vi nu har om rigtigt mange af de faktorer, som afgør hvilken medicin, der vil passe bedst til den enkelte.



 

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.