Hvorfor blev definitionen på kronisk migræne ændret?

Denne post er måske provokerende for de migrænikere, som oplever en god virkning af Aimovig. Jeg vover alligevel pelsen, for der er – synes jeg – ganske god dokumentation på, at en stor del af virkningen er placebo.

Det, jeg skriver her, er mine personlige tanker. Så det er alene mig, som skal klandres, hvis du synes, jeg træder helt ved siden af.

Placebo er glimrende medicin. Meget få bivirkninger. Den aktive CGRP-medicin har en del bivirkninger, uanset om den reducerer migrænen eller giver en fin placebovirkning.

Det vil jeg gerne gøre opmærksom på – og dermed måske få lagt pres på producenterne af Aimovig og de næste CGRP antibodies, så vi kan få dokumenteret, hvad der karakteriserer de migrænikere, som får den egentlige, gode virkning af medicinen. Hvis vi ved, at det er en særlig gruppe, som får medicinens virkning (ikke placebo), så kan medicinen forhåbentlig målrettes til denne gruppe.

Jeg håber dette indlæg vil være med til at starte en debat om hvad vi (migrænikerne), lægerne, medierne og medicinalindustrien kan gøre for at målrette Aimovig og de kommende nye migrænemediciner.

Antallet af kroniske migrænikere blev 3-doblet i 2018

Definitionen på kronisk migræne blev ændret drastisk 1. oktober 2018. Faktisk blev antallet af kroniske migrænikere mere end fordoblet 1. oktober 2018.

Før denne dato var kronisk migræne defineret som mindst 15 MIGRÆNEDAGE om måneden over en 3-måneders periode. Efter 1. oktober 2018 blev definitionen, at man skal have mindst 15 HOVEDPINEDAGE om måneden, heraf mindst 8 migrænedage. Hovedpine er i denne sammenhæng fællesbegrebet for alle slags hovedpine – dvs. oftest nok spændingshovedpine og migræne.

Det var konsensusbeslutning i en arbejdsgruppe under International Headache Society. Men der kom ikke nogen egentlig forklaring på, hvorfor den nye definition er bedre end den gamle, selvom der givetvis må ligge en del tanker bag.

Der skal ikke så mange tanker til, før det er et ikke-tilfældigt sammenfald, at definitionen på kronisk migræne blev ændret umiddelbart inden publiceringen af en række kliniske afprøvninger af de nye CGRP-midler.

Kliniske afprøvninger er dyre

Det er dyrt og besværligt at lave en klinisk afprøvning. Der skal hyres habile forskere fra flere lande, og der skal findes forsøgspersoner, som har lige netop de rette karakteristika. Og forsøgene skal have lige netop det omfang, som sikrer, at resultaterne bliver signifikante – dvs. at vi kan stole på, at virkningen er bedre end placebo.

Langt de fleste resultater af de første afprøvninger af de nye forebyggende midler blev publiceret med en graf, som så nogenlunde ud som figuren nedenfor.

Resultaterne for de første 6 måneder viste, at der var en placebovirkning på ca. 1,5 dage om måneden. Dvs. at de forsøgspersoner, som fik snydemedicinen, fik en reduktion i migrænedagene på ca. 1,5 dage om måneden. De der fik den rigtige medicin, fik en reduktion, som var på 3 – 4 dage om måneden.

Det blev blæst stort op i medierne – nu har vi ny medicin, som faktisk reducerer migrænedagenes antal.

Figuren er fra Aimovigs amerikanske indlægsseddel https://www.rxlist.com/aimovig-drug.htm#description . Det må være det, som producenten allerhelst vil have os til at se.

Det var helt korrekt – det gennemsnitlige antal af migrænedage blev mindre, og reduktionen var troværdigt større end placebo-virkningen. Det var bare ikke helt nok til at lokke læger og patienter med en kritisk sans til at råbe hurra!

Et nærstudie af de publicerede resultater fra mange kliniske afprøvninger viser, at der generelt blev ’brugt’ migrænikere i forsøgene, som havde 8 til 11 migrænedage. Dvs de kunne bruges både som episodiske migrænikere (hvis man lige lukkede øjnene for at de også havde nogle dage med andre typer hovedpine) og som kroniske migrænikere (8 eller flere migrænedage) – hvis man lige sikrede, at de havde hovedpinedage nok til at opfylde kravet om mindst 8 migrænedage plus op til 15 dage, når hovedpinedagene blev talt med.

Efter at have set kurver som ligner den ovenfor i et antal afprøvninger, var der generel skepsis, for det jo ikke var en overbevisende effekt. En reduktion på ca. 2 dage om måneden (når placeboeffekten på 1,5 dage var trukket fra) gør ikke den helt store forskel, hvis man har 15 eller 20 migrænedage om måneden. Patienterne var usikre på, om det nu var pengene værd.

Og de mere tænksomme begyndte at lure på, at det nok kun var en mindre gruppe af forsøgspersonerne, som fik en overbevisende virkning af medicinen. Vi fik bare ikke at vide, hvem der var de heldige.

Men de store medicinalfirmaer, som har investeret i de nye mediciner, fik sparet lidt på de kliniske afprøvninger. Og gik i tænkeboksen for at finde på andre gode slagord til salgsmaterialet. En lille gennemsnitlig reduktion på et stort antal migrænedage var ikke tilfredsstillende.

Hvordan redder man situationen for en ny medicin med svage resultater?

I løbet af 2019 kom der nye boller på suppen mht. CGRP-midlernes fortræffelighed. Nu blev slagordene: Medicinen halverer antal migrænedage for halvdelen af forsøgspersonerne.

Det lød meget bedre, end at medicinen fjernede 2 migrænedage.

Medicinalfirmaerne havde formentlig tænkt på muligheden af at bruge dette slagord længe inden ændringen af definitionen på kronisk migræne. Det er næppe en tilfældighed, at de valgte tallet 8 som minimumsgrænsen for migrænedage per måned. Med 8 migrænedag som undergrænse for forsøgspersonerne i de kliniske afprøvninger, var placebovirkningen (som vist ovenfor) ca. 1,5 dage om måneden. Lidt hovedregning viser, at en halvering af migrænedagene hos halvdelen af forsøgsdeltagerne, lige netop kan findes – med en lille smule held – i en afprøvning, hvor halvdelen af forsøgsdeltagerne ’mister’ 5 migrænedage – eller sagt på en anden måde, hvor det gennemsnitlige tab af migrænedage i gruppen er 2,5 dage per person. Nu vedgås det blot, at de ’mistede’ migrænedage er samlet hos halvdelen af forsøgspersonerne.

Grafen er fra D. W. Dodick, S. D. Silberstein et al. 2018. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine A Randomized Clinical Trial. JAMA 319, 1999-2008. doi:10.1001/jama.2018.4853

Men også her var det svært at få dokumentationen på plads. Der var en stor gruppe i forsøgene, som fik halveret migrænedagene af placebo-behandlingen. I eksemplet med søjlerne her, var der 25%, som fik en halvering af placebo-indsprøjtningen den første måned (den lysegrå sølje), og 37%, som fik denne virkning i den 3. måned. Det er hårde odds for den aktive medicin. Medicinen hjalp jo reelt kun omkring 15 – 20% af forsøgsdeltagerne, mens placebo hjalp omkring hver 3. forsøgsdeltager.

Det er en uventet stor placebovirkning, sammenlignet med hvad vi kender fra andre kliniske forsøg.

Man kan måske med rette sige, at man ikke kan bruge de gængse regneregler for placebovirkningen, når vi tæller personer med den ønskede virkning i stedet for migrænedage per person. Men Novartis har selv sat grafen med søjlerne sammen, så vi kan se, at jo, det er muligt, at halvdelen af brugerne kan opleve en halvering i migrænedagene. Men så skal vi ‘glemme’ at korrigere for, at hver tredje i placebogruppen fik samme effekt. Trækker vi lidt over 30% fra de fine resultater for Aimovig, er det kun omkring 20%, som fik en halvering af migrænedagene af den aktive medicin.

Migrænikere har tidligere været med i forsøg, hvor det blev vist, at placebovirkningen blev væsentligt større, når patienterne troede, at tabletterne (Rizatriptan) (som her var placebo) var dyrere end den aktive medicin. De nye midler opfylder til fulde kravet om en høj pris, i omegnen af 4.000 kr per injektion, så vi må forvente en ganske stor placebovirkning alene på grund af prisen. Den understøttes godt af medie-hype, læger som taler medicinen op, og en tilbagevendende (og sikkert nødvendig) samtale med en læge eller sygeplejerske hver tredje måned.

Desuden ved vi, at virkningen af Botox-injektioner kun er marginalt bedre end virkningen af placebo. Der synes generelt at være en stor virkning af placebo-injektioner. Så ja – der er givetvis en voldsom placeboeffekt her. Og den støttes at en samtale med lægen/sygeplejersken hver tredje måned.

Er det hele bare placebo?

Placebovirkningen har tendens til at aftage med tiden. Vi får se om CGRP-antistofferne bevarer effekten. Patientberetninger fra USA melder, at der er en del brugere af Aimovig (som var det første CGRP-middel på markedet) synes virkningen aftager og ønsker at skifte til Ajovy efter et års tid. Så får de en fornyet god effekt.

Så det er svært at sige, om en stor procentdel af brugerne af Aimovig ‘kun’ får placebovirkningen, eller om de nye midler faktisk er fantastiske for nogle migrænikere. Men dyre er de og det øger placeboeffekten. Og injektioner har en fin placebovirkning.

Set fra migrænikernes synspunkt, ville det allerbedste være, om ‘nogen’ kunne finde ud af, hvorfor nogle migrænikere får færre migrænedage når de behandles med CGRP-midlerne. Er det genetik? Placebovirkning? Eller noget helt andet?

Hvad mener du?

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *