Propranolol – første-valget blandt forebyggende medicin

Der er kun sparsom dokumentation for, at Propranolol virker forebyggende mod migræne. Ikke desto mindre er det førstevalg som forebyggende medicin. En friere tilgang til triptaner ville måske være en bedre behandling.

Første-valg – det lyder godt!

Det er altid interessant at grave lidt i, hvad der ligger bag en anbefaling af en medicin som ’førstevalg’. Dels lyder det som en anbefaling – det er det første lægen vil anbefale. Dels lyder det som om der er rigtig god evidens (en pæn lille bunke studier med positive resultater) for at lige netop denne medicin vil være et godt valg. Bivirkningerne er nok ikke så slemme, og virkningen må bestemt være god.

Det er i hvert fald de billeder, som min hjerne danner, når jeg kommer forbi noget, som er ’førstevalget’. Det smager lidt af ’første klasses’ eller ’førstedame’ om f.eks. præsidentens kone.

En lille samling spørgsmål på Facebook fik mig til at se nærmere på førstevalget blandt de forebyggende midler mod migræne, beta-blokkeren Propranolol.

Hvorfor fik lægerne den tanke at bruge Propranolol?

Propranolol blokerer receptorer i hjertets muskler så pulsen bliver jævn. Det sænker blodtrykket.

Migræne blev, for omkring 50 år siden, anset for måske at være forårsaget af højt blodtryk i hjernen. Derfor var en blodtrykssænkende medicin et godt bud på en forebyggende medicin. Migræne ansås også for at kunne udløses af bekymringer, stress, angst og generelle psykiske svagheder. Propranolol kunne både sænke blodtrykket, og måske tage toppen af de psykiske reaktioner, ved at blokere for at hjertet bankede hurtigere i forbindelse med angst, stress og usikkerhed.

Den første skriftlige omtale af Propranolol’s virkning på migræne er fra 1968. Ungarske læger havde behandlet en læge med Propranolol. Lægen havde dels højt blodtryk, dels migræne. Og begge dele blev bedre af medicinen. Det skrev de om i tidsskriftet Lancet.

Det blev hurtigt spredt rundt i den medicinske verden.

De grønne firkanter er Propranolol. De blokerer for at Adrenalin (de brune cirkler) kan påvirke hjertets muskler. Det medfører at vi ikke får hjertebanken, når vi f.eks. bliver nervøse. Men det betyder også, at hjertet ikke kan ændre ret meget på pulsen, hvis vi f.eks. gerne vil løbe. Det stabile pulsslag, sammen med lidt afslapning i blodårernes vægge, får blodtrykket til at blive lavere.

Meta-analyser giver god oversigt

Men med tiden steg kravene til dokumentation for Propranolols forebyggende virkning. Så sent som i 2019 udkom der en flot reveiw-artikel (dvs. en opsummering af data op til artiklens skrives, kaldes også en meta-analyse) om Propranolol. Artiklen er udgivet i tidsskriftet PLOS-ONE, dvs. den ligger frit fremme, så alle kan læse den.

Er min medicin bedre end din? Så kan vi fortælle lægerne, at ’vores’ medicin er bedre end de andre. Så går salget strygende. Placebovirkningen har begge mediciner jo, så hvorfor bruge energi på at måle den?

Forskerne gennemgik 108 publikationer, som alle havde målt den forebyggende virkning af Propranolol. Knapt halvdelen (50 studier) var placebokontrollerede. Det betyder, at de målte effekten af Propranolol imod effekten af placebo, dvs. snydemedicin. De 58 studier var sammenligninger mellem effekten af Propranolol og andre forebyggende mediciner (og der var ingen placebo-gruppe). Det sidste var jo ikke så godt, men er nok det, en medicinproducent ofte vil gå efter.

For episodisk migræne fandt forskerne, som samlede de mange resultater sammen, at Propranolol reducerede migrænedagenes antal en smule. Ja – faktisk med 1,2 til 1,5 dage om måneden, når tallene blev gjort op efter 12 eller 8 uger. Det skal tages med i betragtningerne, at deltagerne i gennemsnit havde 4,9 migrænedage om måneden inden forsøget. Så den gennemsnitlige reduktion kunne nok lige mærkes, uden at den formentlig ændrede migrænikernes liv voldsomt. Men det var nok til at konklusionen kunne blive:

”Propranolol is effective in reducing the burden of patients with episodic migraine headaches, reducing headaches from 5 to 3 headaches a month.” (Propranolol nedsætter effektivt byrden af migræne med episodiske anfald ved en reduktion fra 5 til 3 hovedpinedage om måneden.)

Det skulle vel være dokumentation nok til at bevare Propranolol som førstevalget for forebyggende medicin mod migræne.

Hvorfor skrev de et stort opus om Propranolol?

De 8 forfattere til den artikel, som er omtalt ovenfor, lagde et stort arbejde i at udskille og gennemgå 108 videnskabelige publikationer om Propranolol. De hævder, at de ikke fik nogen form for betaling for indsatsen. Og bemærkelsesværdigt er det, at 4 af dem kommer fra et lille universitet i Milwaukee (Wisconsin, USA). Ingen af de amerikanske forfattere synes at være specialister i at behandle migrænikere. Første-forfatteren er professor i en afdeling for veteraner, og de har formentlig en del migræne, men det ser ikke ud til at være hans speciale. En af de andre amerikanere behandler migrænikere i en klinik. De andre 4 forfattere kommer fra Japan og Kina. Det har ikke været muligt at identificere deres specialer, men forfatternes roller i publikationen kan ses her. Asiaterne har især lagt et stort arbejde i at gennemgå de mange artikler om effekten af Propranolol.

Jeg kan kun gætte. Men ikke mange læger lægger mange timers arbejde i noget for sjov. Og så sjovt er det nok heller ikke at pløje gennem hundrede artikler om Propranolols virkning på nogle migrænikere. Så der er nok alligevel, selvom forfatterne ikke oplyser det, nogen som har betalt for indsatsen. Skal vi ikke gætte på, at det kunne være nogen, som kan tjene penge på forebyggende migrænebehandling?

Hvad siger Referenceprogrammet, den danske ’kogebog’ for behandling af migræne?

Når man skriver en behandlingsvejledning som Referenceprogrammet, skal de artikler, som danner basis for teksten, overvejes nøje. Er data-grundlaget stort nok, til at vi kan stole på statistikken? Er deltagerne repræsentative, dvs. ligner de gennemsnittet af den normale (evt. danske) befolkning? Er der både unge og gamle, mænd og kvinder, tykke og tynde, i rimeligt forhold? Har forsøgspersonerne andre sygdomme, som måske kan påvirke resultaterne? Eller tager de medicin, som kan påvirke resultaterne? Så der er meget at holde styr på.

Referenceprogrammets hoved-reference til, at Propranolol er første-valget af de forebyggende mediciner, bygger på en artikel fra 1984. Nej – det er ikke en trykfejl – se selv på side 20 i Referenceprogrammet. Der er et lille tal (der står 16) med hævet skrift på side 20, 3 linjer nede i teksten. Det lille 16-tal er et link til den videnskabelige artikel, som ligger bag teksten. Artiklen hedder ”Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia. 1984;4(2):91-96. I Referenceprogrammet bliver denne artikel opsummeret således:

“Beta-blokkere bør normalt vælges som det første af førstevalgspræparaterne. Der er bedst evidens for propranolol og metoprolol.16

Undersøgelsen fra 1984 bygger på 33 personer i Finland. Hele forsøget varede 24 uger. De første 4 uger fik patienterne placebo og skrev migrænedagbog. Det fortsatte de selvfølgelig med. Derefter fik de enten 80 mg Propranolol eller 200 mg Metoprolol i 8 uger. Så kom der 4 uger på uden medicin, og endnu 8 uger med medicin, men nu med den anden af de to betablokkere.

Figuren er fra artiklen fra 1984. Det ses klart, at forsøgspersonerne havde ca. 5 migrænedage om måneden i placebo-perioden inden forsøget (kaldet Run-in i figuren) og lidt over 3 migrænedage om måneden når de fik en betablokker. Forskellen mellem placebo og betablokker er signifikant, dvs. vi kan tro på den.

I gennemsnit havde deltagerne 5,7 migrænedage om måneden i perioderne med placebo, og, for begge betablokkere, ca. 3,2 migrænedage per måned. Kronisk migræne blev ikke undersøgt.

Det synes som et meget spinkelt grundlag for at udnævne Propranolol som førstevalgs forebyggende medicin til både episodiske og kroniske migrænikere.

Der må da være bedre evidens et eller andet sted i den medicinske litteratur?

Men er der da ikke andre/bedre resultater end dem i meta-analysen fra 2019? Faktisk ikke meget.

Et Cochrane-review fra 2004 konkluderede således:

Propranolol seems to be as effective as other pharmacological agents used for migraine prophylaxis, and seems to have similar safety and tolerability, but definitive conclusions are not possible due to small sample sizes and the inconsistent reporting of results, which precluded a reliable meta‐analysis of the available studies.” (Propranolol synes at være lige så effektivt som andre forebyggende mediciner, men en definitiv konklusion er ikke mulig pga. små forsøgsgrupper og varierende måder at rapportere resultaterne.)

Det må læses som en venlig måde at sige, at de andre forebyggende midler heller ikke havde den store effekt.

Så der er nogen, som har arbejdet hårdt på at undersøge, om Propranolol faktisk er en værdig første-valgs medicin. Uanset endnu en ret ny meta-analyse for Propranolol som forebyggende mod migræne, er det stadig usikkert, specielt om Propranolol har en virkning på kronisk migræne, og om der er en varig effekt.

Skal vi så hellere have Candesartan, Topiramat eller Amitriptylin som det anbefales i Referenceprogrammet?

Jeg foreslår en helt anden løsning

Giv de migrænikere, som i den nuværende situation overvejer forebyggende medicin, den mulighed, at de får friere adgang til triptanerne. De, som ved, de har gavn af triptanerne, vil sikkert kunne håndtere deres forbrug selv.

Narotriptan er en trykfejl for Naratriptan.

Med friere adgang til triptanerne behøver de ikke at ty til Treo, Aspirin, Paracetamol, eller Ibuprofen de dage, hvor de har brugt triptanerne op. Og derved undgår de 8 ugers sanering fra de smertestillende, inden de kan få behandling med – måske – stort set virkningsfri forebyggende medicin. Og de kan ’nøjes’ med 4 – 7 dages sanering fra triptanerne, når de selv synes, de har behov for det. Dette gælder Især, hvis man holder sig til de hurtigt nedbrudte triptaner (Sumatriptan, Rizatriptan og Zolmitriptan). En sanering efter et stort forbrug af Frovatriptan, som har en halveringstid på ca. 25 timer, vil givetvis tage betydeligt længere tid.

Det kan klares med en ’hjemme-sanering’, evt. med støttemedicin fra lægen. Det giver mere fleksibilitet (sanering kan klares diskret i en kort ferie), større kontrol over eget liv, og langt færre bekymringer og smerter fra gentagne, nytteløse medicinsaneringer, som er besluttet af lægen, ud fra et grundlag, som ikke er medicinsk funderet. Som omtalt tidligere, er grænsen ved maks 9 triptandage om måneden et påfund, opfundet af amerikanske sundhedsforsikringsselskaber..

En lille tillægsgevinst er også, at migrænikerne (som så ikke får brug for Propranolol) undgår at skulle droppe sport og fysisk aktivitet. Begge dele i moderate mængder kan reducere migrænedagene. Men Propranolol ’stabiliserer’ hverteslaget, så pulsen ikke kan øges, og så løber man altså ikke så langt.

For mig er det klart den smarteste løsning at slippe triptanerne fri. Med følgende gevinster: undgå 8 ugers (påtvungen) medicinsanering; kortvarig triptan-sanering efter behov; fysisk aktivitet kan fortsætte som hidtil; ad hoc brug af smertestillende medicin reduceres.

Det giver en ganske stor gruppe migrænikere et bedre liv.

Der vil stadig være migrænikere, som har brug for forebyggende medicin

Og ja, der er givetvis nogen, som stadig har kronisk migræne, og som ikke får den forventede effekt af triptanerne, og som derfor har brug for en hjælpende hånd fra lægen. Vi taler ikke om mirakler her. Migrænikere, som af endnu uopklarede årsager, har kronisk migræne, som ikke ændres af nok så mange medicinsaneringer, har helt klart brug for al den ekspertise og medicinsk hjælp, lægerne kan stille med.

Er der noget jeg har overset?

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *