Efter publikationen af den seneste blog om Amitriptylin, har en håndfuld migrænikere gjort opmærksom på, at de får en god og tilfredsstillende virkning af medicinen, og at de har taget medicinen i længere perioder.
Vi ved intet om, hvorfor disse personer har det godt med Amitriptylin. Men det synes sandsynligt, at de er udstyret med gener, som gør dem i stand til at nedbryde Amitriptylin på en måde, så virkningen er optimal og bivirkningerne er minimale. I alle medicinske behandlinger regner lægerne med den gennemsnitlige virkning. Patienterne oplever den personlige effekt. Nogle får det dårligt af medicinen (og måske ingen virkning), andre får slet ikke nogen reaktioner. En stor mellemgruppe får en eller anden kombination af virkning og bivirkninger.
Medicinalindustrien er selvfølgelig interesseret i, hvor mange der alt i alt vil tage medicinen. Så de ser formentlig ikke nogen grund til at fortælle os, hvor mange der faktisk har det godt (god effekt, udholdelige bivirkninger) med f.eks. Amitriptylin.
For begge disse enzymer gælder det, at der er en mindre gruppe personer, som slet ikke nedbryder Amitriptylin (de kaldes Poor metabolizers). Det giver selvfølgelig en ophobning af medicinen i kroppen, med tilhørende bivirkninger. Denne gruppe personer bør derfor ikke behandles med Amitriptylin. En anden mindre gruppe patienter er ultra rapid metabolizers, dvs. de nedbryder medicinen meget hurtigt. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium er en international organisation, som arbejder for at indføre gentests i den medicinske behandling. De anbefalede allerede i 2016, at ultra rapid metabolizers (CYP2D6 og/eller CYP2C19) slet ikke bør behandles med Amitriptylin.
Intermediære nedbrydere (som er langsomme nedbrydere, men dog hurtigere end poor metabolizers) af CYP2D6 bør få en reduceret dosis Amitriptylin. Så de anbefalede doser duer – i bedste fald – til et mindretal(?) i den store gruppe, som er normale nedbrydere af medicinen. Vi og lægerne aner ikke, hvem dette mindretal er. Og det vil næppe fremgå af en gentest, som ’kun’ identificerer poor, intermediære, normale og ultra rapid metabolizers.
I den oprindelige danske befolkning er ca. 7% poor metabolizers, som slet ikke nedbryder Amitriptylin, ca. 20% intermediære metabolizers som nedbryder medicinen langsomt, ca. 71% normale metabolizers og ca. 1% ultra rapid metabolizers af CYP2D6, som nedbryder medicinen så hurtigt, at den ikke har en virkning.
For CYP2C19 ser det ud til at der er mange varianter, og enzymet reagerer på hver enkelt type medicin, så der er ikke generelle tal for dets aktivitet i forbindelse med Amitriptylin. En gentest for reaktionen på Amitriptylin vil derfor kunne give værdifulde oplysninger om effekten af CYP2D6, men nok ikke for CYP2C19.
Seneste nyt fra forskningen om anti-depressiv medicin og smerter
1. februar 2023 (ja – det er super nyt) publicerede BMJ (British Medical Journal – en af verdens mest respekterede medicinske tidsskrifter) et stort review over antidepressive mediciners virkning på smerter. De gennemgik virkningen på 22 forskellige smertefulde diagnoser, bl.a. spændingshovedpine og migræne, sammenholdt med virkningen af antidepressive mediciner i 26 tests. Amitriptylin indgik i reviews for både migræne og spændingshovedpine. Ingen af de antidepressive mediciner havde en overbevisende smertestillende virkning. Skrevet på BMJ-sprog, som omhyggeligt ikke udelukker mulige virkninger, blev det dog til, at der var ”low-certainty evidence” for Amitriptylins virkning på spændingshovedpine. Migræne var at finde sammen med 18 andre diagnoser, som ikke fik en målbar smertelindring.
Forfatterne (som er smertelæger fra en række lande) har også kikket på, om de medtagne forsøg modtog støtte fra medicinalindustrien. Knapt halvdelen af forsøgene havde (økonomiske) bånd til medicinalindustrien, så påvirkning derfra kan ikke udelukkes. Desuden var de fleste forsøg med Tri-Cykliske Antidepressiver (f.eks. Amitriptylin) udført for over 30 år siden. Den gang var der mindre opmærksomhed på, om der var bias (dvs. skævheder) i resultaterne. Disse ældre resultater har derfor tendens til at vise større effekt end tilsvarende nyere undersøgelser.
Husk derfor, at det altid bør være patientens valg og vurdering, om balancen mellem virkning og bivirkninger er acceptabel. Alvorlige ( eller bare ubehagelige) bivirkninger skal respekteres som en gyldig grund til at afbryde en behandling. Et afbrudt behandlingsforløb med en eller flere af de ældre forebyggende midler pga. bivirkninger må ikke hindre en patient fra f.eks. at få behandling med Aimovig, Ajovy, Emgality eller Vydura (de nye CGRP-mediciner).
Amitriptylin (markedsføres af Lundbeck, også under navnet Saroten) bruges som forebyggende mod kronisk migræne og spændingshovedpine. Men grundlaget for at vælge denne medicin er yderst spinkelt. Det vil være til patienternes bedste, om Amitriptylin sendes på pension.
Måske er det migrænen, som gør nogle af os lidt ekstra glemsomme. Måske er det alderen?
Men vist er det, at man jo KAN komme til at glemme nogle triptandage i migrænedagbogen. Måske især, hvis man er lidt bekymret ved en potentiel udsigt til medicinsanering inden lægen vil tilbyde forebyggende behandling. For der står jo stadig i Referenceprogrammet (som mange læger stadig holder fast i) at det man skal medicinsanere, hvis migrænikeren har taget triptaner mere end 9 dage om måneden i de sidste 3 måneder.
Der er stadig danske læger, som kræver en medicinsanering, inden de vil give forebyggende behandling mod migræne.
Det giver patienterne unødige smerter.
Danmark fik en ny behandlingsvejledning for migræne i 2020. I den var der en omtale af en endnu upubliceret (dansk) undersøgelse af virkningen af forebyggende behandling mod migræne.
Rundt regnet halvdelen af de migrænikere, som får tilbudt en medicinsanering, har MOH (medicin-overforbrugs-hovedpine). Den anden halvdel har kronisk migræne. Og her taler vi om migræne, som kan indeholde 28 – 31 migrænedage om måneden.
Danske migrænelæger fastholder, i modsætning til migrænelæger i en række andre lande, at man skal være ude af MOH, førend en forebyggende behandling kan begyndes.
Vi har haft Dansk Hovedpineselskabs grundige og tungt læste behandlingsvejledninger (under overskriften Referenceprogram) i mange år. Seneste udgave er fra 2020, og kom 10 år efter den tidligere udgave. Med meget små opdateringer. Referenceprogrammet har i mange år reelt haft status som en lov eller måske en bibel for enhver behandling af hovedpine.
Fra Amazon
Nu har Sundhedsstyrelsen taget initiativ til at få deres egen vejledning i behandlingen af voksnes migræne – specielt skrevet så praktiserende læger kan forstå teksten. Det er nok klogt, for Referenceprogrammet er omfattende og tungt læst. Og det tager tid af finde vej i de mange kapitler. Det er forståeligt, at travle praktiserende læger måske ikke husker alle detaljerne.
Lægerne ved det. Mødrene til børn med hovedpine ved det. Er du i tvivl, om det er migræne, så tag en triptan. Virker triptanen, så er det migræne. Virker triptanen ikke, kan hovedpinen skyldes stort set en hvilken som helst trigger, og det er nok en god idé at snakke med lægen, hvis hovedpinen varer mere end nogle få timer.
Men det er ikke sådan, lægerne arbejder. De kikker i behandlingsvejledningen, og får en liste med symptomer, som patienten kan have – eller ikke have.
Der hviler et tungt ansvar på skuldrene af de læger, som er ansvarlige for vores behandlingsvejledninger. Tusindvis af patienter påvirkes af selv små detaljer i teksten. En uklar formulering, et råd, som er baseret på ‘klinisk erfaring’, men som ikke er dokumenteret gennem kontrollerede forsøg, kan gøre ubodelig skade. Sunde og evidensbaserede råd kan modsat give store patientgrupper (i størrelse-ordenen 100.000 danske migrænepatienter) et godt liv med et minimum af smerter.
Behandlingsvejledninger er altid lidt bag efter den nyeste videnskabelige forståelse. Revision af en behandlingsvejledning tager tid. Og når den så er opdateret, skal budskabet ud til de praktiserende læger. Ikke alle er lige ivrige efter at ændre deres rutiner. Så patienterne vil – desværre – i en periode efter en opdatering af en vigtig behandlingsvejledning, kunne møde behandlere, som endnu ikke har set den opdaterede tekst.
Selvom migræne næppe er forskellig fra land til land, vil der være faktorer, som påvirker behandlingen. Økonomien kan sætte grænser for brugen af dyre mediciner, og der kan være traditioner, som er vanskelige at ændre. Et samarbejde over landegrænserne kan være med til at sprede budskabet om, at der er kommet ny viden, og at den kan komme patienterne til gode.
I migrænebehandlingen har European Academy of Neurology (EAN) påtaget sig, at skrive en behandlingsvejledning, som (europæiske og andre) lande kan bruge som inspiration.
European Academy of Neurology (EAN) er en forening, hvor højt kvalificerede neurologer mødes og bl.a. udarbejder behandlingsvejledninger. Der afholdes desuden kongresser med deltagelse af 1.000-vis af deltagere (ofte virtuelt).
EAN fastslår i den seneste behandlingsvejledning (fra 2020), at vi nu ved, at det ikke er nødvendigt at gennemgå en medicinsanering, inden en forebyggende behandling af migræne.
Citat: For many years it was thought that preventive treatments were not effective in patients with MOH. In the last decade, this concept has changed, thanks to the prospective randomized studies with topiramate and onabotulinum toxin A and, more recently, to the RCTs on the efficacy of calcitonin gene-related peptide (CGRP)-targeting monoclonal antibodies.
I mange år troede man, at forebyggende behandlinger ikke var effektive, hvis patienten havde MOH. De seneste 10 år har ændret denne tanke, takket være studier med topiramat og Botox, og senere, kontrollerede målinger af effekten af CGRP antistoffer.
EAN’s vejledning er skrevet af 10 europæiske migrænespecialister fra 8 forskellige europæiske lande. Rigmor Jensen fra Dansk Hovedpinecenter er en af dem. Den europæiske vejledning blev accepteret af forlaget i april 2020, og blev publiceret 19. maj 2020. Så den danske medforfatter må have kendt indholdet i den europæiske vejledning, da det danske Referenceprogram blev sat endeligt sammen og publiceret i juni 2020.
Det danske referenceprogram
Ikke desto mindre indeholder det danske Referenceprogram denne sætning (for behandling med de traditionelle midler som betablokkere, epilepsimedicin mv.).
Citat fra Referenceprogrammet 2020, side 19, nederst: Ved ≥15 hovedpinedage per måned skal medicinoverforbrug udelukkes.
Det nu gældende Referenceprogrammet udkom i 2020, 10 år efter den tidligere udgave af Referenceprogrammet.
Der er ingen mulighed for undtagelser her, hvis patienten har mere end 15 hovedpinedage (dvs. dage med migræne og/eller dage med spændingshovedpine). MOH SKAL udelukkes inden forebyggende behandling. Udelukkelse kan kun ske gennem en medicinsanering, dvs. 2 måneder uden (anfalds)medicin. Hvis hovedpinedagene reduceres, har patienten haft et medicinoverforbrug.
Der er dog intet til hinder for at få forebyggende behandling (efter medicinsanering), hvis patientens livskvalitet er nedsat af den episodiske migræne og/eller patienten har mere end 4 migrænedage om måneden.
Hvis hovedpinedagene ikke reduceres af en 2 måneders medicin-pause, og patienten stadig har 8 eller flere migrænedage om måneden, har patienten kronisk hovedpine. Den behandles ofte med de samme forebyggende midler, som tilbydes til personer med episodisk migræne, som reducerer livskvaliteten væsentligt.
Diagnosen kronisk migræne er desuden en del af ‘billetten’ til forebyggende behandling med CGRP monoklonale antistoffer, f.eks. Aimovig.
Læs flere citater nederst i bloggen
Er dette acceptabel behandling af de danske migrænikere?
Referenceprogrammet fra 2020 erstattede et Referenceprogram fra 2010. Dvs. den tidligere behandlingsvejledning havde en ‘levetid’ på 10 år.
Vi kan selvfølgelig ikke vide, om der kommer en revision af det nugældende referenceprogram inden 2030. Men ventetiden kan blive lang.
Under alle omstændigheder er det nuværende referenceprogram allerede klart overhalet af udviklingen i EAN og nogle europæiske lande. Mainstream behandling er nu at starte forebyggende behandling uden forudgående medicinsanering. Så er to måneders medicinpause inden forebyggende behandling ikke nødvendig – og mange migrænikeres skræk for denne ‘behandling’ bør kunne aflyses.
Der er ca. 100.000 danske triptanbrugere. I 2018 var der i Danmark 0,85 personer med MOH ud af 1.000 voksne. Beregnet på antal triptanbrugere havde 59 mænd og 57 kvinder ud af 1.000 triptanbrugere et overforbrug. Dvs. omkring 5% af triptanbrugerne, eller i omegnen af 5.000 danske migrænikere.
Vi ved ikke, hvor mange der har et overforbrug af håndkøbsmedicin, men tallet kan være stort.
Hvad er etikken i dette?
I den videnskabelige verden er der den generelle regel, at hvis man er medforfatter til en publikation, kan man også stå inde for indholdet. Man kan forsvare de vigtigste pointer, og forklare detaljer i publikationen indenfor ens speciale. Så vi må derfor antage, at Rigmor Jensen i forsommeren 2020 var bekendt med og støttede op om teksten i EAN’s behandlingsvejledning.
Det forekommer usandsynligt, at en forfatter til European Academy for Neurology (EAN)’s behandlingsvejledning ikke kan huske, hvad der står i EAN’s behandlingsvejledning en måned efter publikationen, så den danske behandlingsvejledning kunne blive afstemt med EAN’s vejledning.
Det danske Referenceprogram er udarbejdet af en arbejdsgruppe med 19 læger og en patientrepræsentant. De står ikke som forfattere, og publikationen indgår ikke på Pubmed som et videnskabeligt dokument. Det er et dokument, som er lagt på en forenings hjemmeside (Dansk Hovedpineselskab – https://dhos.dk/referenceprogram/). Teknisk set er det ikke en videnskabelig publikation. Foreningen kan selvfølgelig lægge alt hvad de ønsker på deres hjemmeside, så længe det er indenfor dansk lovgivning.
Behandlingsvejledniger bør opdateres med ny viden
Men fritager det medlemmerne af arbejdsgruppen for at sørge for, at der er overensstemmelse mellem aktuelle videnskabelige publikationer og Referenceprogrammets indhold?
Hvis arbejdsgruppen er fritaget for en (moralsk) pligt til at følge med i de videnskabelige publikationer, har Referenceprogrammet ‘kun’ status, som et manuskript, som er publiceret på Dansk Hovedpineselskabs hjemmeside. Teksten har samme valør som strikkeopskrifter eller gode råd om børneopdragelse. Og det står derfor også de danske læger frit for, om de vil bruge denne vejledning eller en anden – eller slet ingen. Der vil dog nok være en del pression i fagkredse for at få i hvert fald neurologerne til at være opmærksomme på lige netop denne behandlingsvejledning.
Selvom Referenceprogrammet ikke har nogensomhelst ‘indbygget’ status som et troværdigt dokument, har dokumentet nemlig opnået status som ‘vejledningen’ for behandling af migræne i Danmark.
Som patient kan man kun gisne om, hvordan dette er sket. Og om hvordan det vil blive forsøgt at bevare status i fremtiden, selvom vores nabolande i større og større grad følger EAN’s behandlingsvejledning.
Men uanset status er det uprofessionelt, at en medforfatter til en videnskabelig artikel stort set samtidig er involveret i to publikationer med modstridende indhold:
EAN’s tekst, der skriver, at forebyggende behandling kan startes med og uden forudgående medicinsanering, og
Referenceprogrammet 2020, der kræver ubetinget medicinsanering i en dansk behandlingsvejledning, som har status som ‘den nationale vejledning’ for migrænebehandling.
Patienterne ønsker at undgå alle unødige smerter
Enhver behandler og specielt enhver forfatter af en behandlingsvejledning bør hele tiden have for øje, om der kan findes behandlinger, som er mindre belastende, og som har den ønskede virkning. Medicinsanering giver ikke patienterne noget (ud over smerter), og har nu vist sig at være unødvendig. Derfor bør enhver omtale af medicinsanering udgå af Referenceprogrammet og andre danske behandlingsvejledninger for migræne.
Andre citater fra Referenceprogrammet 2020:
For forebyggende behandling med CGRP antistoffer (f.eks. Aimovig, Ajovy eller Emgality) indeholder Referenceprogrammet denne passus:
Citat fra Referenceprogrammet 2020, side 21: Et eventuelt medicinoverforbrug bør være forsøgt saneret inden behandlingen (med CGRP antistoffer) initieres.
Referenceprogrammet antager stedvis en form, som minder om et brev til en ven:
Citat fra Referenceprogrammet 2020, side 41: Et endnu ikke publiceret dansk studie har imidlertid vist, at start på profylakse samtidig med medicinsanering giver et bedre resultat end start på forebyggende medicin 2 måneder efter sanering.
Citat fra Referenceprogrammet 2020, side 42: MOH er en tilstand, der principielt kan og bør forebygges ved oplysning til patienterne og restriktiv ordinationsadfærd. Så danske migrænikere vil indtil videre blive underkastet en begrænsning i antal dage med triptaner (maks 9 dage om måneden) og håndkøbsmedicin (maks 15 dage om måneden).
Danske læger kommer af og til i en situation, hvor de ser bort fra kravet om det informerede samtykke ved behandlingsændringer. Her ser vi på migrænebehandlingen – måske er der tilsvarende situationer i andre diagnoseområder.
I EU er der meget omfattende regler for, hvordan man skal agere, når man indsamler og modtager informationer om personer. Det er udførligt beskrevet i EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) 2016/679 af 27. april 2016. Grundlæggende er det disse regler om beskyttelse af persondata, som også er basis for reglerne om, at lægen (eller behandleren) skal opnå patienternes informerede samtykke, inden en behandling (med medicin eller en fysisk behandling) kan iværksættes.
Denne (og de andre blogposter) repræsenterer min personlige mening, og ikke er skrevet for eller på vegne af Migræne danmark (eller andre organisationer). Anne Bülow-Olsen
Medicinsanering er på kanten af tortur:
Medicinsanering kombineret med rigide behandlings-regler gør, at medicinsanering er tæt på at være tortur i henhold til Straffelovens §152a.
Udsigten til (og effektueringen af) en medicinsanering i 8 uger er skræmmende for patienterne. Når kravet om en sanering fremstår som ufravigeligt, skræmmer det patienterne og nærmer sig derved definitionen på tortur.
Det må i bedste fald klassificeres som skødesløshed (og dermed i strid med Straffelovens §152a), når læger anbefaler en behandling (kombinationen af triptaner og håndkøbsmedicin) som fører til medicinoverforbrugshovedpine (MOH), og derefter kræver en smertefuld 8 ugers medicinsanering for at komme ud af MOH’en, uden at resultaterne fra saneringen har indflydelse på den efterfølgende forebyggende behandling.
Når en patient oplever, at lægens anbefalinger fører til MOH, og at der er et (udokumenteret) krav om en medicinsanering, nærmer vi os igen til Straffelovens §152a. Det kan kun være skødesløshed, som er grunden til at påføre patienterne MOH med tilhørende efterfølgende krav om smertefuld medicinsanering.
Set fra patientens synsvinkel er et nej til kravet om medicinsanering angstfyldt, for måske er det lige netop det, som gør at lægen ensidigt foretrækker at afbryde behandlingen. En accept af medicinsanering vil derfor altid indeholde en del, som skyldes angst for den kommende sanering eller afvisning fra lægens side.
